Carbodiimidas y aditivos

Seguramente todos aquellos que hacemos síntesis algunas vez hemos tenido que usar alguno de éstos agentes acoplantes.
Son reactivos de bajo costo y están en la primera línea cuando pensamos en la síntesis de amidas, ésteres, anhídridos, etc.
A continuación vamos a dar una breve descripción de las carbodiimidas más usadas:

DCC: N,N-dicyclohexylcarbodiimide; es el agente acoplante más barato.
Normalmente se utiliza con aditivos como HOBt.
Ésta carbodiimida da como producto luego de la reacción DCU: diciclohexilurea. Ésta urea es insoluble en solventes orgánicos como THF; por lo tanto puede ser removida por filtración.
Normalmente los acoplamientos utilizando este reactivo se deben hacer lo más concentrados posibles, para que precipite la mayor cantidad de DCU.
Muy a menudo, purificar nuestro producto en presencia de DCU causa problemas; ésta urea es difícil de remover hasta por cromatografía en columna.

EDC ó WSC: 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimide
Igual que la anterior se utiliza normalmente con HOBt o otros aditivos.
La urea que produce esta carbodiimida es soluble en agua, y por lo tanto puede ser removida fácilmente mediante un workup acuoso. Podemos recomendar el siguiente workup: 1) Diluír la mezcla de reacción con AcOEt ó Diclorometano. 2) Lavar la capa orgánica con ácido cítrico 1M, solución al 10% de NaHCO3 y por último con Brine.

DIC: diisopropilcarbodiimida.
Esta Carbodiimida es utilizada en SPPS (síntesis de péptidos en fase sólida)
La urea que produce es soluble en solventes orgánicos, por lo tanto, es removida mediante lavados de la resina con diclorometano por ejemplo.

Normalmente, junto con las carbodiimidas antes mencionadas, se utilizan aditivos. Los aditivos evitan la racemización y aumentan el rendimiento generalmente.
En esta bibliografía podrán encontrar los mecanismos de los acoplamientos con o sin aditivos, y la importancia del uso de los mismo. La mayoría de estos aditivos son alcoholes del tipo aromáticos como por ej HOBt, HOOBt, pentafluorofenol, N-hidroxisuccinimida,etc.

Revisiones:
Tetrahedron 60 (2004) 2447–2467
Tetrahedron 61 (2005) 10827–10852

Libros:
Benoiton, L. Chemistry of peptide synthesis, CRC Press: Boca Ratón, FL, 2005.
Bodanszky, M. Principles of peptide synthesis; Springer: Berlin, 1984.

Las estructuras de estos aditivos las iré poniendo en el archivo de “agentes Acoplantes”; para el cual hay un link en el blog.

Algo que me gustaría mencionar es lo siguiente: históricamente el aditivo más empleado junto con las carbodiimidas es el HOBt. El procedimiento más usado para los acoplamientos de aminoácidos es: se forma una solución de ambos aminoácidos a acoplar, se adiciona la base (DIPEA, por ejemplo), se añade el aditivo HOBt y por último se agrega el agente acoplante. No es recomendable realizar pre-activaciones del ácido carboxílico; por eso se agrega siempre de último el agente acoplante. Las pre-activaciones tienen más riesgo de producir racemización y solo se recurre a ellas “de última” o en caso de ser estrictamente necesario.

A partir de estos aditivos, surge una nueva generación de agentes acoplantes, los cuales ya contienen el aditivo en su molécula, como son por ejemplo: las sales de uronio como HBTU y las de fosfonio como PyBOP. (mi próximo aporte será sobre este tema)


Un problema que ha surgido últimamente, es la provisión del HOBt. Nosotros hemos intentado la compra a través de Chemimpex, pero no lo mandan más, ni por barco; porque ha sido declarado material explosivo.
Si ven el mecanismo por el cuál actúa el HOBt, verán que puede ser sustituído por otros alcoholes; nosotros particularmente recomendamos los siguientes:
HOCt: (vean la fórmula en el archivo de “agentes acoplantes”); es el alcohol que se encuentra formando parte del agente acoplante HCTU. Por lo que vimos, no es considerado peligroso y seguramente lo manden por avión.
HOOBt: este alcohol se encuentra formando parte del agente acoplante DEPBT. Tiene bajísima tendencia a la racemización, aunque tiene a reaccionar más lentamente. Se lo puede conseguir de Chemimpex sin problemas.

Bueno, espero que le sirvan estos datos; estoy seguro que me faltaron cosas interesantes que agregar, si necesitan algún dato más pónganse en contacto con nosotros y con gusto los ayudaremos en lo que podamos.

Saludos para todos Diver