jueves, 5 de marzo de 2009

Pactamicina

En el año 1962,1 se aisló de un caldo de fermentación de Streptomyces pactum var pactum, una molécula pequeña de estructura increíblemente compleja, la pactamicina (Figura 1).


Figura 1


Desde 1969, año en que se postuló su estructura mediante estudios de RMN2 y de degradación química, se ha venido estudiando su actividad biológica, encontrándose que se trata de un muy potente agente citotóxico de amplio espectro, tanto in vitro como in vivo. Su mecanismo de acción se basa en su interacción con la subunidad ribosomal pequeña , que la convierte en un inhibidor universal de las síntesis de proteínas. Esto la convierte en uno de los antibióticos con estructura de aminociclitol más complejos que se conocen, además de en un promisorio y potente agente antitumoral.
Su estructura completa fue elucidada por análisis cristalográfico de rayos X en 1972,3 mostrando un anillo de ciclopentano densamente funcionalizado, con tres carbonos cuaternarios contiguos y que soporta 5 de los 6 carbonos quirales presentes en la molécula.
Sorprendentemente, una molécula con una estructura química tan interesante y con actividades biológicas tan codiciadas, no ha sido prácticamente estudiada desde el punto de vista sintético, lo cual, a los ojos de quienes trabajamos en síntesis asimétrica de productos naturales, la convierte en un blanco sintético muy atractivo.
Hasta donde llega mi conocimiento, únicamente se han reportado dos aproximaciones sintéticas de esta molécula, específicamente, dos síntesis del núcleo central de ciclopentano.
En la primera aproximación4 (Figura2), Tsujimoto y colaboradores utilizaron el diacetónido de la D-glucosa (1) como material de partida. El mismo fue transformado fácilmente en el compuesto 2. A partir de él se preparó un tricloroacetimidato que, sometido a condiciones de rearreglo de Overman, dio el producto 3 , intermedio crucial en esta propuesta. El hidroxilo en el carbono 7 de la pactamicina fue introducido mediante sucesiva ozonólisis reductiva, reacción de Grignard del aldehído con bromuro de metilmagnesio y posterior inversión de la configuración del alcohol obtenido, dando el compuesto 4. Posterior formación de una oxazolidinona y sucesivos pasos de protección desprotección combinados con una olefinación reductiva dieron el aldehído 5. La adición de trimetilsililetinillitio al mismo generó el precursor (6) para una reacción de Pauson-Khand intramolecular, que permitió obtener el anillo de ciclopentano (7) con la funcionalización y el patrón estereoquímico del núcleo central de la pactamicina.


Figura 2

En la segunda aproximación5 (Figura 3), Knapp y colaboradores reportaron una interesante aproximación al núcleo central de la pactamicina, en el cual se ensayaron diferentes estrategias para introducir funcionalidad esteroselectivamente en un anillo de ciclopentano.
En este caso se partió de 2-metil-2-ciclopenten-1-ona comercial (8), que, en el primer paso sintético, fue reducida por la cara b con borano utilizando (R)- 2-metil-CBS-oxazaborolidina como auxiliar quiral, obteniéndose 9 con 90% de exceso enantiomérico. Posterior protección, dihidroxilación con teróxido de osmio, oxidación y homologación con metilentrifenilfosforano dio lugar al compuesto 10. El mismo fue epoxidado y luego tratado con LDA para dar 11. Luego de una trabajosa búsqueda los autores consiguieron un combinación de grupos protectores que permitió la epoxidación del doble enlace con la preferencia facial correcta. Bajo condiciones de oxidación, el epóxido 12 se abrió generando la enona 13. La misma fue convertida en la cis-oxazolidinona 14 que fue a su vez convertida en un triflato vinílico, sustrato de un acople C-C mediado por paladio y posterior hidrólisis para dar el esperado núcleo central de la pactamicina (15), en 16 pasos de gran sencillez y elegancia, siendo 5 de ellos transformaciones con selectividad facial sobre el anillo de ciclopentano.
Figura 3

Así he querido presentar una breve ilustración sobre los pocos esfuerzos sintéticos que se han hecho sobre la pactamicina, blanco sintético “precioso”, pero, hasta ahora, poco “preciado”.

1. Bhuyan, B.K; Dietz, A.; Smith, C.G. Antimicrob.Agents Chemother, 1962, 184.
2. Wiley, P.F.; Jahnke, H.K.; MacKellar, F.; Kelly, R.B.; Argoudelis, A. J.Org.Chem, 1970, 35, 1420.
3. Duchamp, D.J. Abstracts, American Crystallographic Winter Meeting, Albuquerque, NM, 1972, p.23.
4. Tsujimoto, T.; Nishikawa, T.; Urabe, D.; Isobe, M. Synlett, 2005, 3, 433.
5. Knapp, S.; Yu, Y. Org. Lett. 2007, 9, 1359.


Muchas gracias Valeria por tu aporte

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