Dihidroxilación Asimétrica de Sharpless

Debido a la creciente necesidad de desarrollar síntesis eficientes de compuestos biológicamente activos en su forma enantioméricamente pura, en la última década han surgido un número considerable de reacciones de inducción asimétrica entre las que se encuentra la dihidroxilación asimétrica de Sharpless.^1,2

Hoy quiero hacer un aporte al blog, basado en mi humilde experiencia en “dihidroxilaciones asimétricas de Sharpless” (DHAS); una metodología fácil, rápida y sencilla para obtener cis-dioles vecinales en forma enantioselectiva a partir de olefinas proquirales. Metodología que presenta para algunas olefinas “consideraciones” importantes a la hora de llevar a cabo la reacción y su work-up. Consideraciones que mejoran sustancialmente el rendimiento de la reacción.

El artículo “Catalytic Asymmetric Dihidroxylation” de Sharpless, Chem. Rev. 1994, 94, 2483-2547; a pesar de haberse reportado hace mas de diez años, está aún vigente. Dicho artículo explica detalladamente los diferentes aspectos y condiciones a tener en cuenta en este tipo de reacciones; por lo que aquí presentaré un pequeñísimo resumen de algunos conceptos importantes a tener presente cuando se llevan a cabo estas reacciones.

Hoy en día la mayoría de las DHAS, en condiciones catalíticas, de llevan a cabo utilizando como reactivo osmilante los complejos AD-mix-alfa ó AD-mix-beta. Estos reactivos osmilantes solo se diferencian en las aminas quirales que utilizan como ligandos; es así que:

• 1.4g de AD-mix-alfa contiene: K₃Fe(CN)₆ (3mmol), K₂CO₃ (3mmol), K₂OsO₂(OH)₄ (0.002mmol) y (DHQ)₂-PHAL (0.01 mmol).



• 1.4g de AD-mix-beta contiene: K₃Fe(CN)₆ (3mmol), K₂CO₃ (3mmol), K₂OsO₂(OH)₄ (0.002mmol) y (DHQD)₂-PHAL (0.01 mmol),

donde DHQ son ligandos derivados de dihidroquinina, DHQD ligandos derivados de dihidroquinidina y PHAL ftalacina.¹

Cada uno de estos reactivos cumple una función diferente:

1. K₂OsO₂(OH)₄ es la fuente de OsO₄ (0.002mmol) catalítico

2. K₃Fe(CN)₆ es el reoxidante

3. K₂CO₃ genera las condiciones básicas necesarias (pH~12 en capa acuosa) para que se de la hidrólisis del intermedio osmato-ester. Condiciones de pH importantes cuando se utilizan olefinas impedidas.³
   

4. (DHQ)₂-PHAL y (DHQD)₂-PHAL ligandos quirales.

La reacción es heterogénea y se lleva a cabo en H₂O:t-BuOH (1:1), se ha visto que el uso de disolventes menos polares se traduce en la obtención de productos con menor enantioselectividad. La concentración de la olefina en la mezcla de reacción debe ser de aprox. 0.1M. Y el mecanismo de la reacción se da a través de dos ciclos catalíticos uno en la fase orgánica y otro en la fase acuosa, siendo el OsO₄ el único oxidante presente en la fase orgánica.

Esquema. Ciclo catalítico

La hidrólisis del éster de osmio (VI) se acelera considerablemente en presencia de metanosulfonamida (CH₃SO₂NH₃). Al añadir este aditivo los tiempos de reacción pueden llegar a ser hasta 50 veces más cortos.² Debido al efecto de la metanosulfonamida, la mayoría de las reacciones pueden llevarse a cabo en un rango de temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente, lo cual suele influir beneficiosamente en cuanto a la selectividad se refiere.⁴ De manera general, se añade un equivalente a la mezcla de reacción,⁵ excepto para olefinas terminales. Las olefinas monosustituidas y las 1,1-disustituidas reaccionan de manera más lenta en presencia de metanosulfonamida.

La elección del complejo AD-mix-alfa o beta, está determinada por las configuraciones finales deseadas en los carbonos del cis-diol, lo que a su vez determina la selectividad pi facial del ataque al doble enlace. Existe un dispositivo nemotécnico empírico a través del cual se racionaliza la selectividad enantiofacial del ataque en estas reacciones. El mismo permite predecir el diastereómero predominante a obtener en la reacción, el cual presentará una configuración absoluta consistente con el dispositivo nemotécnico desarrollado. Este dispositivo ubica al doble enlace en un plano y a sus sustituyentes en los cuatro cuadrantes del plano, a los que llama: SE (sur este), SO (sur oeste), NE (noreste) y NO (noroeste). Los cuadrante SE y NO presentan barreras estéricas por lo que en esos cuadrante deben ubicarse los sustituyentes pequeños del doble enlace (H, Rs). También se ha visto empíricamente que la posición NO es preferencial para alcoholes alílicos, homoalílicos y grupos alcóxido. El cuadrante SO es atractivo para acomodar grupos voluminosos ó planos y se ha visto que sustituyentes oxigenados presentan muy baja tendencia a ocupar ese lugar. La figura muestra este dispositivo nemotécnico. Entonces, una olefina dispuesta según estas limitaciones será atacada por la cara superior del plano, cara beta cuando se utiliza AD-mix-beta.; ó por la cara inferior del plano, cara alfa, cuando se utiliza AD-mix-alfa.^1,6

Figura . Racionalización de la selectividad enantiofacial en las reacciones de DHAS, dispositivo nemotécnico empírico.

Las olefinas 1,1-disustituidas, las trans-1,2-disustituidas, así como las trisustituidas pueden ser consideradas como sustratos estándares para la dihidroxilación asimétrica, cumpliéndose la regla nemotécnica. En cambio se ha visto que las olefinas cis-disustituídas no siempre dan alta enentioselectividad en los productos finales.

• Procedimiento general para la dihidroxilación de 1mmol de olefina con AD-mix:

(Técnica pág. 2495, Chem. Rev. 1994, 94, 2483)

(Si bien la técnica puede encontrarse en más de un artículo, me pareció importante incorporarla ya que me gustaría precisar algunos aspectos experimentales que no siempre están descritos en las técnicas y creo son importantes ha tener en cuenta.)

En un balón de 25 mL se mezclan a T.A. y con agitación 5 mL de t-BuOH, 5 mL de H₂O y 1.4 g de AD-mix alfa ó beta.^(a) Si la olefina es 1,2-disustituída, trisustituída y tetrasustituída, debe adicionarse además 1 eq. de MeSO₂NH₂.^(b) La mezcla se agita a T.A. hasta que ambas fases quedan límpidas y luego se lleva a 0^oC.^(c) Se adiciona 1mmol de la olefina ^(d) y la mezcla heterogénea se mantiene a 0^oC con agitación vigorosa.^(e) Finalizada la reacción ^(f) la misma se quenchea a 0^oC con solución acuosa saturada de sulfito de sodio (1,5g/ mmol de olefina) y se deja llegar a T.A. con agitación durante 30 a 60 minutos.^(g) La mezcla de reacción se extrae varias veces con AcOEt ó CH₂Cl₂.^(h) Si se ha utilizado MeSO₂NH₂, la fase orgánica se lava con KOH 2N.⁽ⁱ⁾ Las fases orgánicas se secan y se rotaevapora el disolvente.

• Consideraciones experimentales importantes:

1. El complejo AD-mix alfa y beta es un polvo naranja-rojizo, espeso y denso. A temperatura ambiente y en la mezcla de reacción t-BuOH:H₂O (1:1), se logra la total disolución del mismo con importante agitación, formándose una solución naranja-amarillenta límpida.
2. La metanosulfonamida es un sólido cristalino blanco (muy higroscópico), muy soluble en la mezcla de reacción, por lo que al adicionarlo al sistema a T.A. se disuelve fácilmente.
3. Cuando la solución se lleva a 0^oC comienzan a precipitar sales del complejo. Aquí la agitación del sistema es clave, ya que la reacción es heterogénea y recordemos que el ciclo catalítico presenta dos fases; una orgánica en la cual se lleva a cabo la osmilación con el OsO₄ y otra acuso donde el OsO₄ es generado y regenerado.
4. Existen artículos que plantean la adición de la olefina de una sola vez, mi experiencia me ha mostrado que la adición gota a gota de la olefina al sistema da mejores resultados.
5. A medida que la reacción avanza, la solución y los sólidos presentes en ella van tomando un tinte más amarillento y menos naranja.
6. Esta etapa de quencheo se realiza utilizando una solución saturada de Na₂S₂O₃ (se utiliza un volumen de solución de 2/3 el volumen de la mezcla de reacción), la adición se hace de una sola vez con importante agitación a 0^oC y se deja agitando a esa temperatura por unos minutos. Luego la solución se deja llegar a T.A. con agitación durante 30 a 60 minutos. Aquí se logra la disolución total de las sales del complejo. Finalmente la mezcla de reacción queda límpida, la misma va cambiando de color (de amarillo a verdoso), a medida que se van disolviendo las sales.
7. Finalizada la disolución de las sales , se llevan a cabo las extracciones con AcOEt ó CH₂Cl₂.
8. Existen diferentes formas de eliminar la metanosulfonamida en caso de haber sido utilizada. La eliminación de la misma de la fase orgánica es calve para tener un buen rendimiento final en el crudo de reacción. La que yo utilicé no es exactamente la reportada en esta técnica por lo que paso a describirla:

Luego de la etapa de extracción, secado de las fases orgánicas y eliminación del disolvente, el crudo de reacción se toma en la “mínima” cantidad de CH₂Cl₂ posible (debe quedar una disolución no muy diluida, ni un aceite) y se le adiciona de a poco por las paredes del recipiente hexano (como si se realizara una recristalización con dos disolventes). A medida que se adiciona hexano se observa la formación de un aceite lechoso, el cual se va transformándo en pequeños cristales blancos. La adición debe realizarse lentamente, con paciencia y dejando reposar el sistema para darle tiempo a la formación de cristales de metanosulfonamida. Este procedimiento se continúa hasta que no se observa la formación de precipitado con el agregado de hexano.

La metanosulfonamida cristalizada se filtra a vacío y se rotaevapora el sobrenadante, conteniendo allí el producto final deseado, libre de metanosulfonamida.

El haber ensayado esta reacción con diversos sustratos, me ha permitido compartir con ustedes los datos experimentales que he descrito.

A lo mejor en sus caminos sintéticos no necesiten de una DHAS, pero en caso de necesitarla, espero le sean útiles los consejos aquí vertidos. Suerte con la reacción......

1. Kolb, H. C.; VanNieuwenhze, M. S.; Sharpless, K. B. Chem. Rev. 1994, 94, 2483.
2. (a) Johnson, R. A.; Sharpless, K. B. Catalytic Asymmetric Dihydroxylation. En Catalytic Asymmetric Synthesis; Ojima, I., Ed.; VCH Publishers: New York, 1993; pp 227-272. (b) Lohray, B. B. Tetrahedron:Asymmetry 1992, 3, 1317.
3. Mehltretter, G.M.; Döbler, C.; Sundermeier, U.; Beller, M. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8083.
4. Göbel, T.; Sharpless, K. B. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1993, 32, 1329.
5. (a) Sharpless, K. B.; Amberg, W.; Bennani, Y. L.; Crispino, G. A.; Hartung, J.; Jeong, K-S.; Kwong, H.-L.; Morikawa, K.; Wang, Z.-M.; Xu, D.; Zhang, X.-L. J. Org. Chem. 1992, 57, 2768.
6. Wang, L.; Sharpless, B. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 7568-7570.

Saludos Margarita

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